Therapie des fortgeschrittenen/rezidivierenden Endometriumkarzinoms

Zum Thema Nachdem es lange Zeit kaum Fortschritte in der Behandlung des Endometriumkarzinoms (EC) gab, haben sich in den letzten Jahren mit der zunehmenden Bedeutung der molekularen Biomarker und der Zulassung von Immuncheckpoint-Inhibitoren neue Möglichkeiten in der Behandlung ergeben. Zudem haben die Anzahl der Studien und die Präsentation neuer Daten bei internationalen Kongressen stetig zugenommen. Die Bestimmung der Biomarker bei Primärdiagnose ist Bestandteil der gemeinsamen Leitlinien der ESGO, ESTRO und ESP [1], der Clinical Practice Guidelines der ESMO [2] sowie der deutschen S3-Leitlinie [3]. Seit 2023 haben molekulare Biomarker auch maßgeblich die Klassifikation der FIGO verändert und werden nun, insbesondere bei frühen Stadien, als prognostisch höchst relevant eingeschätzt [4]. Seit 2021 stehen Immuncheckpoint-Inhibitoren als zielgerichtete Behandlungsoptionen auch für das fortgeschrittene/rezidivierende EC zur Verfügung. Zur Behandlung des fortgeschrittenen EC mit defizienter Mismatch-Reparatur und hoher Mikrosatelliten-Instabilität (dMMR/MSI-H) mit Progress während oder nach einer vorherigen platinbasierten Therapie können die PD-1 (programmed cell death protein 1)-Inhibitoren Dostarlimab oder Pembrolizumab als Monotherapie eingesetzt werden [5, 6]. Die Kombination aus Pembrolizumab und Lenvatinib ist in dieser Situation unabhängig vom MMR/MSI-Status zugelassen [6, 7]. 2023 folgte nun die Zulassungserweiterung für Dostarlimab in Kombination mit Carboplatin-Paclitaxel für das primär fortgeschrittene bzw. rezidivierende EC mit dMMR/MSI-H für erwachsene Patientinnen, für die eine systemische Therapie infrage kommt [5]. Mit dem schnellen Fortschritt steigt die Komplexität von Diagnose und Behandlung des EC. Der nachfolgende Text bietet einen Überblick zu den aktuellen Fragestellungen und Behandlungsoptionen beim primär fortgeschrittenen und rezidivierenden EC. Inhalt Aktuelle Zulassungsübersicht: Immuntherapien beim EC Relevanz der Biomarker-Testung Stellenwert der Radiotherapie beim primär fortgeschrittenen EC Einleitung Kernfragen beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom Immuntherapien haben sich in den letzten Jahren beim EC etabliert. Für die Anwendung im klinischen Alltag stellen sich drei Kernfragen: Welche Biomarker sollen zum Zeitpunkt der Diagnose getestet werden? Wie ordnen sich die Immuncheckpoint-Inhibitoren in die aktuelle Behandlungslandschaft ein? Und was ist bei der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren zu beachten? Warum ist es wichtig, bei jeder Patientin bei Primärdiagnose eine Testung der relevanten Biomarker durchzuführen? Das EC ist in Deutschland die häufigste gynäkologische Krebserkrankung nach dem Ovarialkarzinom und die fünfthäufigste Tumorerkrankung bei Frauen [8]. Ursprünglich wurde das EC in Abhängigkeit von den histologischen Eigenschaften in zwei Subtypen (Typ I: endometrioide Karzinome und Typ II: seröse und andere Karzinome) unterteilt. Diese Einteilung wurde durch eine molekulare Klassifikation basierend auf Erkenntnissen aus dem TCGA (The Cancer Genome Atlas) abgelöst [9]. Gemäß TCGA werden vier wesentliche molekulare Subtypen unterschieden, die mit einer unterschiedlichen Prognose assoziiert sind: POLE-ultramutiert, dMMR bzw. MSI-hypermutiert (dMMR/MSI-H), p53-abnormal (p53abn) und NSMP (no special molecular profile [kein spezielles molekulares Profil]) [10–12]. In den definierten molekularen Subgruppen finden sich alle Histologien und alle Differenzierungsgrade wieder [13]. Die molekulare Einteilung ist heute eine wichtige Grundlage für eine an das individuelle Risiko angepasste Therapieentscheidung. Über den möglichen Einsatz von Immuntherapien informiert Abb. 1 [3, 5]. Die molekulare Testung kann die Therapieplanung verfeinern und bestimmen – u. a. die Entscheidung für oder gegen eine fertilitätserhaltende Operation in frühen Stadien, die Lymphadenektomie, die Wahl der adjuvanten Therapie in frühen Stadien und die Entscheidung für oder gegen die Immuncheckpoint-Inhibition [5]. Für den klinischen Alltag bedeutet dies, dass bei allen Patientinnen mit EC vor Therapiebeginn eine molekularpathologische Primärtestung vorgenommen werden soll [3]. Die Primärtestung auf MMR/MSI, p53 und ggf. POLE wird von den Fachgesellschaften unabhängig vom Stadium des EC empfohlen [3]. Abb. 1 Einfluss der Biomarker auf die Entscheidung zur Immuntherapie beim fortgeschrittenen/rezidivierenden EC (modifiziert nach [5–7]) Springer Medizin Verlag GmbH × Wie ordnen sich die Immuncheckpoint-Inhibitoren in die aktuelle Behandlungslandschaft ein? Während Patientinnen im frühen Stadium in der Regel eine gute Prognose haben, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate im fortgeschrittenen oder rezidivierten Stadium III/IV (FIGO) nur bei 17% [14]. In der fortgeschrittenen Situation (Stadium III/IV) oder im Rezidiv verhelfen alleinige operative Maßnahmen und/oder Bestrahlung häufig nicht zur notwendigen Krankheitskontrolle, sodass eine Systemtherapie indiziert ist. Bislang stand Patientinnen mit primär fortgeschrittenem (FIGO III/IV) EC die zytostatische Erstlinientherapie mit Carboplatin-Paclitaxel zur Verfügung (unter Umständen kombiniert mit einer Radiotherapie), die allerdings mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von unter drei Jahren keinen anhaltenden Therapieeffekt erzielte [15, 16]. Immer besser werdende Untersuchungsmethoden der Tumorbiologie und der Tumorpathogenese haben dazu geführt, die Rolle des körpereigenen Immunsystems bei der Tumorentstehung besser zu verstehen. Mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren wurden wichtige therapeutische Angriffspunkte definiert, um das körpereigene Immunsystem in die Tumortherapie einzubeziehen. Die derzeit beim EC zugelassenen Immuncheckpoint-Inhibitoren blockieren den PD-1-Rezeptor auf den Immunzellen (insbesondere T-Zellen) und den Tumorzellen [17, 18]. Die ersten therapeutischen Erfolge wurden bei den hämatologischen Neoplasien und beim malignen Melanom erzielt [z. B. 19]. Solide Tumorentitäten wie das Lungenkarzinom, gastrointestinale Karzinome, urogenitale Tumorerkrankungen, das Mammakarzinom sowie die gynäkologischen Tumoren folgten [19]. Was ist bei der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren hinsichtlich des Zulassungsstatus zu beachten? Beim fortgeschrittenen/rezidivierenden EC gibt es derzeit – zuzüglich der aktuellen Zulassungserweiterung für Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel [5] – vier Zulassungen für immunonkologische (IO) Substanzen. Während die Kombination Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel zur Behandlung des primär fortgeschrittenen/rezidivierenden EC und dMMR/MSI-H seit Neuestem für Patientinnen zugelassen ist, für die eine systemische Therapie infrage kommt, beziehen sich die bisherigen IO-Zulassungen beim EC auf die Therapie des fortgeschrittenen/rezidivierenden EC nach platinbasierter Behandlung – darunter zwei Monotherapien mit Dostarlimab bzw. Pembrolizumab bei Nachweis von dMMR/MSI-H sowie die Kombination Pembrolizumab+Lenvatinib, die unabhängig vom MMR/MSI-Status zugelassen ist [5–7]. Die Zulassung von Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel basiert auf der randomisierten Phase-III-Studie RUBY. Hier zeigte sich mit der Dreifachkombination Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel ein statistisch signifikanter Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS; Hazard Ratio [HR] 0,28; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,16–0,50; p<0,001) für Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC mit dMMR/MSI-H [20]. Vier IO-Zulassungen beim fortgeschrittenen EC Die Kombination von Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel ist für erwachsene Patientinnen mit primär fortgeschrittenem/rezidivierendem EC mit dMMR/MSI-H angezeigt, für die eine systemische Therapie infrage kommt [5]. Dostarlimab ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC mit dMMR/MSI-H angezeigt, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer platinbasierten Therapie progredient ist [5]. Pembrolizumab ist als Monotherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC mit dMMR/MSI-H bei Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium angezeigt, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommen [6]. Die Kombination Pembrolizumab+Lenvantinib ist zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden EC bei erwachsenen Patientinnen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium angezeigt, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommen [6, 7]. Die Dynamik der Immuntherapie beim fortgeschrittenen EC zeigt sich auch in der aktuellen Studienlandschaft und an den zahlreichen Studien, die auf den nationalen und internationalen Kongressen vorgestellt werden. (PD Dr. Holger Bronger) Wissenschaftliche Beratung PD Dr. Holger Bronger Stellvertretender Klinikdirektor und Leitender Oberarzt, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde, Technische Universität München Holger Bronger × Prof. Dr. Thomas Decker Gemeinschaftspraxis für Hämatologie und Onkologie, Ravensburg und Wangen, apl. Prof. an der Technischen Universität München Martin Maier Photography BFF 2022 × Molekulare Klassifizierung Relevanz der Biomarker-Testung beim Endometriumkarzinom Die molekulare Einteilung beim EC unterscheidet vier Subtypen – u. a. jene mit dMMR/MSI-H. In den letzten Jahren wurde die ursprünglich histologische Einteilung der EC in Typ 1 (endometrioid) und Typ 2 (serös) durch eine molekulare Einteilung abgelöst, die eine bessere Risikostratifizierung ermöglicht und die Grundlage für eine individuellere Therapieentscheidung ist [9, 21]. Auf Grundlage der molekularen Klassifikation nach TCGA werden aktuell vier molekulare Subtypen unterschieden, die für die Prognose und Risikoeinschätzung relevant sind [9]. Molekulare Marker sind prognostisch und prädiktiv relevant Als prognostisch günstig gilt der POLEmut-Subtyp, während der p53abn-Subtyp mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Der p53-Status ist derzeit das wichtigste Unterscheidungskriterium zwischen günstiger und ungünstiger Prognose. Der p53abn-Subtyp hat ein hohes Proliferationspotenzial und oftmals liegt bereits bei Erstdiagnose ein fortgeschrittenes Tumorstadium, häufig auch metastasiert, vor. Damit kommt der Bestimmung von p53 im Rahmen der Erstdiagnose große Bedeutung zu [9, 21]. Bei bis zu 5% der Patientinnen mit EC ist mehr als ein molekularer Subtyp nachweisbar (sogenannte multiple classifier). Es ist daher wichtig, alle molekularen Marker zu testen. Nach derzeitigem Wissen ist bei Nachweis einer POLE-Mutation diese prognostisch führend. Bei dMMR-Nachweis und Nachweis einer p53-Mutation ist die dMMR prognostisch entscheidend [3, 21]. Die molekulare Subtypisierung ist auch für die Therapieentscheidung relevant – u. a. für den Einsatz immunonkologischer Substanzen. Bei etwa einem Drittel aller EC liegt beispielsweise dMMR/MSI-H vor, darunter bis zu 5% mit einem Lynch-Syndrom [22, 23]. Für Patientinnen mit fortgeschrittenem EC mit dMMR/MSI-H ist die Immuntherapie eine neue Therapieoption [5, 6]. S3-Leitlinie fordert Bestimmung molekularer Marker Die aktuelle S3-Leitlinie zur Behandlung des EC [3] empfiehlt u. a., bei allen histologisch diagnostizierten primären EC – unabhängig von Histologie und Alter – vor Therapiebeginn eine immunhistochemische Bestimmung von p53 sowie der MMR-Proteine durchzuführen. MMR-Proteine sollten immunhistochemisch vorzugsweise am Abradat bestimmt werden. Zudem empfiehlt die S3-Leitlinie, bei dMMR/MSI-H-Nachweis der Patientin mit Blick auf ein mögliches Lynch-Syndrom eine genetische Beratung anzubieten [3]. Aktuelle Therapielandschaft Welchen Stellenwert hat die Immuntherapie? Die Therapie des EC hat sich in den letzten Jahren durch die Immuncheckpoint-Inhibitoren erheblich verändert. Bisheriger Standard beim primär fortgeschrittenen Endometriumkarzinom ist Carboplatin-Paclitaxel. In der GOG0209-Studie untersuchte die Gynecologic Oncology Group (GOG) die Erstlinientherapie mit Carboplatin-Paclitaxel bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC als Alternative zum Regime mit Paclitaxel-Doxorubicin-Cisplatin (TAP) [24]. Hintergrund waren Limitationen bei der Verträglichkeit und das umständliche Handling des TAP-Regimes. Die offene, randomisierte Nichtunterlegenheits-Phase-III-Studie schloss 1.381 Patientinnen mit EC im Stadium III oder IV sowie rezidivierendem EC ein. Die Nichtunterlegenheit von Carboplatin-Paclitaxel gegenüber TAP wurde für das OS (Median, 37 Monate vs. 41 Monate; HR 1,002; 90%-KI 0,9–1,12) und das PFS (Median 13 Monate vs. 14 Monate; HR 1,032; 90%-KI 0,93–1,15) gezeigt. Mit dem Nachweis der Nichtunterlegenheit gegenüber TAP ist Carboplatin-Paclitaxel die Standard-Erstlinientherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem/rezidivierendem EC [24]. Radiotherapie: zwei Studien, die man kennen sollte – PORTEC-3 und GOG-258 In der GOG-258-Studie [25] wurde der zusätzliche Nutzen der Radiotherapie (RT) zur Chemotherapie (CT) untersucht, während in der PORTEC-3-Studie [26] der zusätzliche Nutzen der Chemotherapie zur Radiotherapie untersucht wurde. Die Patientinnen erhielten in beiden Studien im experimentellen Arm eine adjuvante RT/CT mit perkutaner Bestrahlung plus simultan zwei Gaben Cisplatin, an die sich nach Beendigung der Strahlentherapie eine adjuvante Chemotherapie mit vier Zyklen Carboplatin-Paclitaxel anschloss. In beiden Studien spielte die molekulare Klassifikation bei der Risikostratifizierung noch keine Rolle, wurde aber in der PORTEC-3-Studie retrospektiv explorativ untersucht. Die Ergebnisse der PORTEC-3-Studie zeigen, dass die simultane RT/CT mit nachfolgender adjuvanter Chemotherapie (PORTEC-3-Regime) das „failure-free survival“ (FFS, definiert als Überleben ohne Rezidiv oder tumor- bzw. behandlungsbedingten Todesfall) der Patientinnen im Stadium III gegenüber der alleinigen adjuvanten Strahlentherapie deutlich verbessern kann, aber auch mehr hochgradige Toxizität induziert [26]. Die kombinierte RT/CT müsse mit der Patientin unter Abwägung von Nutzen und Risiko besprochen werden [27]. In einer retrospektiven Subgruppenanalyse der PORTEC-3-Studie wurde das rezidivfreie Überleben (RFS) nach molekularen Markern reevaluiert [28]. Das 5-Jahres-RFS nach simultaner RT/CT mit nachfolgender adjuvanter Chemotherapie betrug für Patientinnen mit p53abn-EC 59% vs. 36% bei alleiniger Strahlentherapie (p=0,019), 100% vs. 97% bei Patientinnen mit POLE-mutierten EC (p=0,637), 68% gegenüber 76% (p =0,428) für Patientinnen mit dMMR-EC und 80% vs. 68% (p=0,243) für Patientinnen mit NSMP-EC. Die Ergebnisse der GOG-258-Studie [25] untermauern die Effektivität und den Stellenwert der Chemotherapie. Hier wurde die RT/CT bei Patientinnen der Stadien III/IVa (~75% Stadium IIIC1 + IIIC2) mit der alleinigen postoperativen Chemotherapie verglichen. Die finalen Ergebnisse nach median 60 Monaten ergaben keinen prognostischen Vorteil zugunsten der RT/CT gegenüber der alleinigen Chemotherapie, weder im PFS noch im OS. Es traten zwar nach fünf Jahren weniger lokale und lokoregionäre Rezidive auf, allerdings war die Rate an Fernmetastasen im RT/CT-Arm erhöht (HR 1,36) [29]. Eine Limitation der Studie ist, dass die molekularen Subgruppen nicht berücksichtigt wurden, was durch den Beginn der Studie vor Veröffentlichung der TCGA-Ergebnisse bedingt ist. Carboplatin und Paclitaxel scheinen über verschiedene Mechanismen das Immunsystem zu stimulieren, wodurch die Wirkweise von Immuncheckpoint-Inhibitoren unterstützt werden könnte. Untersuchungen mit der Kombination aus Chemotherapie und PD(L)1-Inhibitor zeigen eine Abnahme myeloider Suppressor-Zellen (MDSC) sowie regulatorischer T-Zellen. Gleichzeitig werden vermehrt Tumor-Antigene exprimiert, sodass die Tumorzellen vom körpereigenen Immunsystem besser erkannt und angegriffen werden können [30–33]. Tatsächlich scheinen Carboplatin und Paclitaxel eine immunologische Wirkung zu induzieren: Carboplatin erhöht die Immunogenität des Tumors und Paclitaxel fördert indirekt die Immunüberwachung bei Polyploidisierung [34, 35]. Aufgrund des vermuteten Synergismus wurde in RUBY und anderen Studien (z. B. NRG-GY018 [36], DUO-E [37] und ATTEND [38]) die Kombination aus Immuncheckpoint-Inhibitor und Carboplatin-Paclitaxel untersucht. Welchen Stellenwert hat die Radiochemotherapie beim primär fortgeschrittenen EC vor dem Hintergrund der aktuellen Studiendaten? Durch die molekulare Klassifikation der EC und die damit einhergehende bessere Risikostratifizierung ist heute eine differenziertere Empfehlung für den Einsatz einer adjuvanten Therapie möglich. Trotz der Limitationen – veraltete Risikostratifizierung und heterogene Kollektive – stärken die Ergebnisse der GOG-258-Studie den Stellenwert der Chemotherapie in der Hochrisikosituation und damit die Rationale für eine Kombinationstherapie aus IO und Chemotherapie. (PD Dr. Holger Bronger) Zulassungskonform ist die Kombination aus Dostarlimab+ Carboplatin-Paclitaxel (CP) eine Option für Patientinnen mit primär fortgeschrittenem/rezidivierendem EC mit dMMR/MSI-H, für die eine systemische Therapie infrage kommt [5]. In der RUBY-Studie war eine perkutane Beckenbestrahlung bis 21 Tage vor Behandlungsbeginn erlaubt, diese erfolgte bei acht (Dostarlimab+CP) bzw. 13 (Placebo+CP) Patientinnen mit dMMR/MSI-H. Eine vorherige Beckenbestrahlung schien keinen Einfluss auf das PFS zu haben, aufgrund der geringen Anzahl von Patientinnen ist eine Interpretation jedoch limitiert [20]. Die Einsatzmöglichkeiten der Immunonkologie haben sich in den letzten Jahren in vielen Indikationen erweitert. Auch beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom sind Immuncheckpoint-Inhibitoren eine wichtige Therapiesäule geworden, denn in Kombination mit Chemotherapeutika wird die Effektivität der Behandlung deutlich gesteigert. (Prof. Dr. Thomas Decker) Studie RUBY Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel beim fortgeschrittenen EC mit dMMR/MSI-H Seit 2023 ist Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel in der Europäischen Union zugelassen für Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC mit dMMR/MSI-H, für die eine systemische Therapie infrage kommt [5]. Grundlage dafür sind die Ergebnisse der RUBY-Studie. Für den ersten Teil der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie RUBY [20] wurden Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem primär fortgeschrittenem EC bzw. Patientinnen im ersten Rezidiv (FIGO-Stadium III/IV) randomisiert (1:1). Sie erhielten sechs Zyklen Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel versus sechs Zyklen Placebo+Carboplatin-Paclitaxel. Nach Beendigung der Chemotherapie schloss sich im experimentellen Arm eine Monotherapie mit Dostarlimab (alle sechs Wochen) für bis zu drei Jahre an vs. eine Placebo-Gabe im Kontrollarm (Abb. 2) [20]. Abb. 2 Design der RUBY-Studie (modifiziert nach [20]) Springer Medizin Verlag GmbH × Eine vorherige platinbasierte systemische Therapie musste mindestens sechs Monate zurückliegen. Alle Patientinnen befanden sich in einem guten Allgemeinzustand (ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group]-Performance-Status 0–1). Primäre Studienendpunkte waren das PFS der Gesamtpopulation (Intention-to-treat-[ITT]-Population) und der Patientinnen mit dMMR/MSI-H-EC – jeweils beurteilt vom Prüfarzt / von der Prüfärztin – sowie das OS der ITT-Population. PFS und OS waren gleichwertige primäre Endpunkte, die in einem hierarchischen Setting evaluiert wurden [20]. Von den insgesamt 494 randomisierten Patientinnen wiesen 118 ein EC mit dMMR/MSI-H auf, davon 50% ein rezidivierendes EC. Von den 118 Patientinnen erhielten 53 Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel und 65 Placebo+Carboplatin-Paclitaxel. Bei etwa 30% der Patientinnen bestand ein primäres Stadium IV und bei knapp 20% ein primäres Stadium III. Das mediane Alter lag bei 61–66 Jahren. Mehrheitlich hatten die Patientinnen keine Vorbestrahlung des Beckens erhalten und mehr als 80% hatten ein EC mit endometrioider Histologie. Knapp 10% der Patientinnen mit dMMR/MSI-H in der RUBY-Studie wiesen ein Karzinosarkom auf [20]. Diese seltene, aber sehr aggressive hochgradige Form des EC ist für 15% der Todesfälle beim EC verantwortlich. Das mediane OS der Patientinnen mit Karzinosarkom liegt unter zwei Jahren. Etwa 7% der Karzinosarkome weisen eine dMMR auf [39]. Primärer Endpunkt: PFS in der dMMR/MSI-H-Population Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. zwei Jahren (24,8 Monate) betrug die HR für das PFS 0,28 (95%-KI 0,162–0,495). Das mediane PFS war im Dostarlimab-Arm noch nicht erreicht vs. 7,7 Monate im Chemotherapie-Arm. Nach zwei Jahren waren im Dostarlimab-Arm noch zwei Drittel (61,4%) der Patientinnen ohne Progression vs. 15,7% im Kontrollarm (Abb. 3) [20]. Abb. 3 Primärer Endpunkt: PFS in der dMMR/MSI-H-Population unter Dostarlimab+CP versus CP (modifiziert nach [20]) Springer Medizin Verlag GmbH × Präspezifizierte Subgruppenanalyse: OS in der dMMR/MSI-H-Population Die präspezifizierte Auswertung zum OS der dMMR/MSI-H-Population ergab eine HR von 0,30 (95%-KI 0,127–0,699; Abb. 4). Die Signifikanz wurde nicht formell getestet. Das mediane OS ist in beiden Studienarmen noch nicht erreicht. Die 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt im Dostarlimab-Arm 83,3% vs. 58,7% unter alleiniger Chemotherapie [20]. Abb. 4 Präspezifizierte Untergruppenanalyse zum Gesamtüberleben (OS) der dMMR/MSI-H-Population (Datenreife: 26%; modifiziert nach [20]) Springer Medizin Verlag GmbH × Mediane Ansprechdauer (sekundärer Endpunkt) noch nicht erreicht Bei fast 80% (77,6%) der Patientinnen mit dMMR/MSI-H-Nachweis konnte im Dostarlimab-Arm eine objektive Tumorrückbildung im Sinne einer objektiven Remission (ORR: CR/PR) erzielt werden, darunter 30,6% komplette Remissionen (CR). Unter alleiniger Chemotherapie lag die ORR mit 69,0% fast 10 Prozentpunkte niedriger. Das galt auch für die CR-Rate mit 20,7. Im Dostarlimab-Arm war die mediane Ansprechdauer zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht vs. 5,4 Monate im Chemotherapie-Arm. Zum Auswertungszeitpunkt betrug die Ereignisrate im Dostarlimab-Arm 36,8% im Vergleich zu 82,5% im Kontrollarm mit alleiniger Chemotherapie (Abb. 5) [20]. Abb. 5 Objektive Ansprechrate und Ansprechdauer in der dMMR/MSI-H (defiziente Mismatch-Reparatur und hohe Mikrosatelliten-Instabilität)-Population der RUBY-Studie (modifiziert nach [20]) Springer Medizin Verlag GmbH × Konsistentes Sicherheitsprofil Die Sicherheit der Studienmedikation wurde bei 487 Patientinnen der Gesamtpopulation untersucht. Der Anteil schwerwiegender oder ernster Nebenwirkungen (Severe Adverse Events [SAE], Grad ≥3) lag im Dostarlimab-Arm ungefähr 10% höher als unter alleiniger Chemotherapie. Im Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel-Studienarm brachen 17,4% der Patientinnen die Therapie mit Dostarlimab aufgrund von Nebenwirkungen ab (Tab. 1) [20]. Tab. 1 Sicherheitsprofil in der RUBY-Studie Springer Medizin Verlag GmbH × Immunvermittelte Nebenwirkungen Die Rate immunvermittelter Nebenwirkungen (irAE) betrug im Rahmen der ITT-Auswertung 38,2% vs. 15,4% im Kontrollarm, darunter 12,4% Grad ≥3-Nebenwirkungen (vs. 3,3% im Kontrollarm). Im Vordergrund standen Hypothyroidismus, Hautausschlag, Arthralgien sowie eine erhöhte Alaninaminotransferase (Abb. 6). Bei keiner Patientin führte eine irAE zum Tod. In beiden Armen kam es bei jeweils einer Patientin zur Therapieunterbrechung. Im Dostarlimab-Arm verzögerte sich die Weiterbehandlung bei 11,2% der Patientinnen (vs. 2,8% im Kontrollarm) und bei 7,9% wurde die Behandlung mit Dostarlimab wegen einer irAE abgebrochen (vs. 3,7% im Placebo-Arm) [20]. Abb. 6 Therapieassoziierte immunvermittelte Nebenwirkungen (irAE) mit einer Häufigkeit ≥5% in den beiden Armen der RUBY-Studie (modifiziert nach [20]) Springer Medizin Verlag GmbH × Nebenwirkungen unter Monotherapie rückläufig In der RUBY-Studie zeigte sich, dass die Inzidenz an Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie mit Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel höher ist als unter der Monotherapie ab Zyklus 7. Die Inzidenz der häufigsten Nebenwirkungen Fatigue, Alopezie, Nausea und periphere Neuropathie sinkt ab Zyklus 7 auf zum Teil deutlich unter 20% (Abb. 7) [20]. Abb. 7 Studie RUBY: zeitliches Auftreten von Nebenwirkungen unter Dostarlimab+Chemotherapie und Dostarlimab allein (modifiziert nach [20]) Springer Medizin Verlag GmbH × Studie RUBY Lebensqualitätsanalysen Untersuchungen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und den Patients Reported Outcomes (PRO): Die Untersuchungen, die im Rahmen der RUBY-Studie durchgeführt wurden, erfolgten anhand validierter Messinstrumente der EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), dem Fragebogen EORTC-QLQ (Quality of Life Questionnaire)-C30 zum globalen Gesundheitsstatus und der Lebensqualität (GHS/QoL) von Tumorpatientinnen und -patienten sowie dem speziell für das EC entwickelten EORTC-QLQ-EN24 (Quality of Life Questionnaire – Endometrial Cancer Module) [40]. Die hier gezeigten Auswertungen beziehen sich auf die dMMR/MSI-H-Patientinnen (n=115) und zeigten schon während der Chemotherapie-Phase im Dostarlimab-Arm eine Verbesserung der allgemeinen QoL im Vergleich zum Ausgangswert. Nach Beendigung der Chemotherapie (Zyklus 7) und Fortführung der Dostarlimab-Monotherapie (vs. Placebo) war die allgemeine QoL statistisch signifikant verbessert (p=0,01), während sie sich unter alleiniger Chemotherapie verschlechtert hatte (Abb. 8). Im Vergleich zum Kontrollarm zeigt sich im Dostarlimab-Arm für die dMMR/MSI-H-Patientinnen in Zyklus 7 ebenfalls eine signifikante Verbesserung auf dem globalen Gesundheitsscore (GHS)/QoL (p=0,01), bei den körperlichen Funktionen (p=0,04), der Rollenfunktion (p=0,03) sowie der allgemeinen Schmerzsymptomatik (p=0,01) und speziell bei Rücken- und Beckenschmerzen (p=0,03) [40]. Die Daten wurden in einer auf der ESMO-Jahrestagung 2023 vorgestellten Analyse bestätigt [41]. Abb. 8 Die globale Lebensqualität der dMMR/MSI-H (defiziente Mismatch-Reparatur und hohe Mikrosatelliten-Instabilität)-Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom unter Dostarlimab+CP versus Placebo+CP (modifiziert nach [40]) Springer Medizin Verlag GmbH × Immuntherapie Adäquates Therapie-Management im Fokus Das Management von irAE unterscheidet sich erheblich von dem klassischer Zytostatika-assoziierter Nebenwirkungen [42]. Wichtig sind die frühe Erkennung und Behandlung von irAE und die entsprechende Aufklärung der Patientinnen. Die irAE sind die Folge einer ungehemmten T-Zell-Aktivität, die sich gegen körpereigene gesunde Zellen richtet [43]. Sie können jedes Organsystem betreffen. Meist treten sie in milder Form auf, können sich aber – so sie nicht rechtzeitig erkannt und behandelt werden – zu einer schwerwiegenden und potenziell lebensbedrohlichen Komplikation entwickeln [17]. Um dies zu verhindern, sind regelmäßige und initial engmaschige Kontrolluntersuchungen, inklusive Laborwertkontrollen, notwendig. Frühzeitig erkannt, sind die meisten irAE behandelbar und reversibel. Patientinnen umfassend aufklären und informieren Eine Herausforderung ist, dass die Beschwerden nicht nur meist unspezifisch sind, sondern auch zeitlich verzögert auftreten können. Grundsätzlich sollten daher alle ungewöhnlichen oder bislang unbekannten Beschwerden ernstgenommen und abgeklärt werden. Die Patientinnen müssen auch nach Therapieende regelmäßig nachbeobachtet werden. Wichtig ist zudem eine gute Aufklärung der Patientinnen und ein regelmäßiges aktives Nachfragen von ärztlicher Seite. Die Patientinnen müssen über die Bedeutung einer ggf. schnellen Intervention informiert sein. Referenzdiagnostik für Therapiebeginn Um Beschwerden adäquat einordnen zu können, sollte vor Beginn der Immuntherapie eine umfassende Eingangsdiagnostik erfolgen. Ziel ist es, Referenzwerte zu haben, aber auch Risikofaktoren zu identifizieren. Dazu gehört auch eine Labordiagnostik, die über die für eine Chemotherapie notwendigen Laborwerte hinausgeht. Ein erhöhtes Risiko für irAE besteht bei Patientinnen mit vorbestehender Autoimmunerkrankung, ausgeprägter Divertikulitis oder chronischen Viruserkrankungen. Doch auch bei diesen Patientinnen ist die Immuntherapie keine absolute Kontraindikation. Die Patientinnen müssen entsprechend aufgeklärt sein und engmaschig kontrolliert werden. Zudem ist die enge Zusammenarbeit mit der behandelnden Fachärztin bzw. dem behandelnden Facharzt wichtig [43, 44]. Management immunassoziierter Nebenwirkungen Besteht der Verdacht auf irAE, ist die differenzialdiagnostische Abklärung essenziell. Unabhängig davon richtet sich das Management nach dem betroffenen Organsystem und sollte in Absprache mit der entsprechenden Fachärztin bzw. dem Facharzt erfolgen. Neben einer sofortigen symptomatischen Behandlung sollten in Abhängigkeit vom Schweregrad – spätestens ab Schweregrad 3 – Kortikosteroide eingesetzt werden. Bessern sich die Beschwerden nicht innerhalb weniger Tage, sind weitere differenzialdiagnostische Abklärungen notwendig [45]. Abb. 9 fasst zusammen, was vor Beginn der Immuntherapie, während der Immuntherapie und danach zu beachten ist, um irAE rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln [43]. Abb. 9 To-do-Liste für ein adäquates Vorgehen, um immunvermittelte Nebenwirkungen (irAE) rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln (modifiziert nach [43]) Springer Medizin Verlag GmbH × Wichtige Hinweise zum Management verschiedener Nebenwirkungen und wann gegebenenfalls die Therapie unterbrochen oder beendet werden muss, geben die jeweiligen Fachinformationen. Darüber hinaus wird auf die Leitlinien der ESMO verwiesen [46]. Generell gilt für irAE, dass bei Schweregrad 1–2 eine symptomatische Behandlung ausreicht, die meist ambulant möglich ist. Bei Nebenwirkungen ab dem Schweregrad 3 oder auch bei persistierenden irAE vom Schweregrad 2 besteht eine Indikation für Kortikosteroide. Bei multimorbiden Patientinnen sollte frühzeitig – unter Umständen auch bei nur leichteren Beschwerden – eine stationäre Aufnahme erfolgen. Das gilt insbesondere, wenn der Verdacht auf eine Pneumonitis oder eine kardiale Beteiligung besteht. Sprechen Patientinnen auf die Therapie mit Kortikosteroiden nicht adäquat an, werden weitere Immunsuppressiva eingesetzt [17, 43, 46]. Behandeln Sie jedes auftretende Symptom zunächst wie eine immunvermittelte Nebenwirkung. Schnelles Erkennen, Handeln und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit sind entscheidend. (Prof. Dr. Thomas Decker) Immuntherapie Fazit und Ausblick für den klinischen Alltag In den letzten Jahren haben sich die Kenntnisse über die Tumorbiologie des Endometriums deutlich erweitert, was sich auch in der Einteilung des EC in molekulare Subtypen zeigt. Mittlerweile soll bei allen Patientinnen mit EC vor Therapiebeginn eine molekularpathologische Primärtestung erfolgen [3]. Die Fachgesellschaften empfehlen die Primärtestung unabhängig vom Krankheitsstadium. Durch die Kenntnis von Biomarkern lässt sich nicht nur das individuelle Risiko der Patientin besser abschätzen. Es ermöglicht darüber hinaus die Wahl einer an das molekulare Profil angepassten Therapieoption, wie beispielsweise einer Immuncheckpoint-Inhibition [5]. Mit Verfügbarkeit der Immuncheckpoint-Inhibitoren hat sich die Therapielandschaft beim fortgeschrittenen/rezidivierenden EC erheblich verändert. Seit 2023 kann mit Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel nun auch eine Kombination aus Immun- und Chemotherapie als Behandlungsoption ab der Primärsituation eingesetzt werden [5]. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie RUBY hatte sich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des PFS (p<0,0001) im Vergleich zu Placebo+Carboplatin-Paclitaxel für Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC und dMMR/MSI-H gezeigt [20]. Dostarlimab+Carboplatin-Paclitaxel ist zur Behandlung von Patientinnen mit primär fortgeschrittenem/rezidivierendem EC und dMMR/MSI-H zugelassen, für die eine systemische Therapie infrage kommt [5]. Mit der Etablierung der onkologischen Immuntherapie gilt es auch, irAE im Blick zu haben. Wichtig ist das frühe Erkennen und ein adäquates Management von irAE. Sorgfältige Aufklärung und umfassende Information der Patientinnen sind essenziell, da die Beschwerden meist unspezifisch sind und zudem zeitlich verzögert auftreten können. Wichtige Hinweise zum Management von irAE geben die jeweiligen Fachinformationen und die Leitlinien der ESMO [46]. Abkürzungsverzeichnis ESGO: European Society of Gynaecological Oncology ESMO: European Society for Medical Oncology ESP: European Society of Pathology ESTRO: European Society for Radiotherapy and Oncology FIGO: Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique SGO: Society of Gynecologic Oncology Literatur Concin N et al., Int J Gynecol Cancer 2021, 31:12–39 Oaknin A et al., Ann Oncol 2022, 33:860–877 S3-Leitlinie Endometriumkarzinom 2022, Langversion 2.0, AWMF-Registernr. 032/034-OL. https://register.awmf.org/assets/guidelines/032-034OLl_S3_Endometriumkarzinom_2022-09.pdf (letzter Zugriff: 27.11.2023) Berek JS et al., Int J Gynecol Obstet 2023, 162:383–394 Fachinformation Jemperli®, aktueller Stand Fachinformation Keytruda®, aktueller Stand Fachinformation Lenvima®, aktueller Stand Robert Koch-Institut, Krebs in Deutschland 2019/2020, online unter www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/krebs_in_deutschland_node.html (letzter Zugriff: 08.01.2024) Concin N et al., Int Gynaecol Cancer 2021, 31:12–39 Crosbie EJ et al., Lancet 2022, 399:1412–1428 Clarke MA et al., JAMA Oncol 2022, 8:895–903 Oaknin A et al., Ann Oncol 2022, 33:860–877 Rios-Doria E et al., Gynecol Oncol 2022, 166:S57–S58 Makker V et al., Gynecol Oncol Res Pract 2017, 4:19 Miller D et al., J Clin Oncol 2020, 38:3841–3850 Sorbe B et al., Int J Gynecol Cancer 2008, 18:803–808 Köhler KC et al., Dtsch Dermatol Ges 2020, 18:582–609 Hemon P et al., J Immunol 2011, 186:5173–5183 Bagchi S et al., Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease 2021, 16:223–249 Mirza MR et al., N Engl J Med 2023, 388:2145–2158 Hiller GGR et al., Onkologie 2023, 29:406–416 Bonneville R et al., JCO Precis Oncol 2017: PO.17.00073 Kloor M et al., Trends Cancer 2016, 2:121–133 Miller DS et al., J Clin Oncol 38:3841–3850 Matei D et al., N Engl J Med 2019, 380:2317–2326 De Boer SM et al., Lancet Oncol 2018, 19:295–309 Emons G et al., Geburts Frauenheilk 2019, 79:1273–1277 Leon-Castillo A et al., J Clin Oncol 2020, 38:3388–3397 Matei DE et al., SGO Annual Meeting on Woman’s Cancer 2023, Präsentation Hato SV et al., Clin Cancer Res 2014, 20:2831–2837 Chen Y et al., Am J Cancer Res 2021, 81:476–488 Pfannenstiel T et al., Cell Immunol 2010, 263:79–87 Sevko A et al., J Immunol 2013, 190:2464–2471 Lesterhuis WJ et al., J Clin Invest 2011, 121:3100–3108 Galluzzi L et al., Cancer Cell 2015, 28:690–714 Eskander RN et al., N Engl J Med 2023, 388:2159–2170 Westin SN et al., J Clin Oncol 2023, epub ahead of print, doi:10.1200/JCO.23.02132 Colombo N et al., Ann Oncol 2023, 34(S2):S1277 Bogani G et al., Int J Gynecol Cancer 2023, 33:147–174 Mirza MR et al., J Clin Oncol 2023, 41 (16_suppl):5504 Valabrega G et al., Ann Oncol 2023, 34 (Suppl_2):749P Princk MH et al., Gynäkologie 2023, 56:253–259 Champiat S et al., Ann Oncol 2016, 27:559–574 Thomas AR et al., J Cancer Res Clin Oncol 2023, 149:4805–4816 Ramos-Casals M et al., Nat Rev Dis Primers 2020, 6:38 Haanen JBAG et al., Ann Oncol 2017, 28(suppl-4):iv119–iv142 Impressum Den Überblick behalten – Therapie des fortgeschrittenen/rezidivierenden Endometriumkarzinoms, Literaturarbeit Bericht: Dr. Kirsten Westphal, Heimstetten Beilage in „Die Onkologie“, Band 30, Heft 2, Februar 2024 Mit freundlicher Unterstützung der GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Den Überblick behalten: Therapie des fortgeschrittenen-rezidivierenden Endometriumkarzinoms

Live-Webinar "Urologie und Sexualmedizin in der Praxis"

Springer Medizin

Therapie des fortgeschrittenen/rezidivierenden Endometriumkarzinoms

Weiterführende Themen

Live-Webinar "Urologie und Sexualmedizin in der Praxis"

Springer Medizin

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten

Weiterführende Themen