Welche Bedeutung hat das Komplementsystem?

Myasthenia gravis (MG) ist eine chronische Autoimmunerkrankung der neuromuskulären Erregungsübertragung, die sich in Form einer schnellen Ermüdung der Muskeln bis hin zu einer schweren lebensbedrohlichen Muskelschwäche äußern kann. In den meisten Fällen wird die Erkrankung durch Autoantikörper gegen den postsynaptischen nikotinergen Acetylcholinrezeptor (AChR) verursacht. Eine zentrale Rolle in der Pathogenese spielt eine Aktivierung des Komplementsystems. Die Anti-AChR-Autoantikörper aktivieren die Komplementkaskade und führen dadurch zu einer Zerstörung der neuromuskulären Endplatte. Mit einer geschätzten Inzidenz von ca. 30/1 Mio./Jahr ist die Myasthenia gravis eine relativ häufige neuromuskuläre Erkrankung [1, 2]. Eine kleine Untergruppe dieser Patienten, 10–20%, sind therapierefraktär [3]. Diese Patienten haben gehäuft myasthene Krisen [2, 4] und sind selbst bei guter intensivmedizinischer Versorgung mit einer hohen Mortalität von ca. 5% assoziiert [5]. Pathogenese der Myasthenia gravis Bei der Myasthenia gravis führen Autoimmunprozesse zu einem Verlust von ACh-Rezeptoren an der neuromuskulären Endplatte. Dadurch kommt es zu einer Störung der neuromuskulären Erregungsübertragung [6]. Etwa 85% der Patienten mit einer generalisierten Myasthenia gravis haben Autoantikörper gegen den nikotinergen AChR in der postsynaptischen Membran der motorischen Endplatte entwickelt [2, 5]. Ein relativ geringer Anteil der Patienten, bis zu 35%, bilden Autoantikörper gegen die muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK) [2]. Die gegen den AChR gerichteten Autoantikörper führen zu einer verminderten Anzahl verfügbarer AChR, abgeflachten subsynaptischen Auffaltungen sowie einem erweiterten synaptischen Spalt [6]. Drei verschiedene Mechanismen werden als Ursache für die Störung der neuromuskulären Erregungsübertragung bei Myasthenia gravis verantwortlich gemacht [6]: funktionelle Blockade des AChR: Der Antikörper kann an einem von mehreren Epitopen des Rezeptorkomplexes binden und so das Andocken von Acetylcholin an seine Bindungsstelle verhindern; beschleunigte Endozytose durch Antigenmodulation: Die Anti-AChR-Autoantikörper können eine Kreuzvernetzung eines AChR herbeiführen; dies führt zu einer raschen Endo-zytose und zum Abbau der Rezeptoren. Die Folge ist eine Reduktion der AChR-Dichte auf der motorischen Endplatte; komplementvermittelte Schädigung der Endplatte: Die Anti-AChR-Antikörper gehören zur Klasse IgG1 und IgG3, die Komplement aktivieren und zu einer Schädigung bis hin zu einer vollständigen Zerstörung der muskulären Endplatte führen. Der komplementvermittelte Mechanismus scheint für die Abnahme verfügbarer AChR und die Zerstörung der motorischen Endplattenarchitektur bei Myasthenia gravis am wichtigsten zu sein [6]. Der Verlust der AChR hat die für die Erkrankung charakteristische Erschöpfung der neuromuskulären Übertragung bei intaktem Nerv und Muskel zur Folge. Auslösung der Komplementaktivierung Mittlerweile gibt es eine gute wissenschaftliche Evidenz dafür, dass das Komplementsystem bei der AChR-Antikörper-positiven generalisierten Myasthenia gravis eine Schlüsselrolle spielt – insbesondere bei der Zerstörung der motorischen Endplatte [6]. Das Komplementsystem ist ein Teil des angeborenen Immunsystems und bildet eine unspezifische Abwehr gegen Pathogene. Es besteht aus mehr als 30 löslichen Proteinen, die in einem komplex regulierten Signalweg zusammenarbeiten und kaskadenartig aktiviert werden. Die Aufgaben des Komplementsystems umfassen die Opsonierung von Erregern, die Lyse von Immunkomplexen und die Auslösung von Entzündungsreaktionen. Neben diesen positiven Effekten kann eine Komplementaktivierung auch eine proteolytische Signalkaskade in Gang setzen, die in dem gemeinsamen Endprodukt, dem terminalen Membranangriffskomplex mündet (MAK C5b-9) [7–9]. Das zentrale Komplementprotein C3 wird durch die C3-Konvertase in einen kürzeren und einen längeren Teil gespalten. Der längere Teil (C3b) setzt eine Reaktionskette in Gang, die zum Komplementfaktor C5 führt. Der Faktor C5 ist für die Komplementaktivierung von besonderer Bedeutung. Durch die C5-Konvertase wird er in die Fragmente C5a und C5b gespalten. Das Fragment C5b bildet zusammen mit anderen Komplementfaktoren, vor allem mit C9, den Membranangriffskomplex MAK, das Endprodukt der terminalen Komplementaktivierung [7–9]. MAK ist eine transmembrane Pore, durch die Wassermoleküle und Ionen in die Zelle eindringen und zur Lyse der Zielzelle führen können. Komplementaktivierung beiAChR-Antikörper-positiver Myasthenie Bei Patienten mit Myasthenia gravis wird das Komplementsystem durch die AChR-Auto-Antikörper IgG1 und IgG3 über den klassischen Weg aktiviert und führt zur Bildung des MAK. Dieser lagert sich an der motorischen Endplatte an und führt zu Membrandefekten [6]. Es kommt zu einer Abnahme der Auffältelung und zu einem Funktionsverlust. (Abb.). Dieser Mechanismus wurde im Rattenmodell bei experimentell ausgelöster Myasthenia gravis nachgewiesen [10]. Der Nachweis beim Menschen erfolgte bereits in den 1960er und 1970er Jahren [11, 12]. Abb.: Myastenia gravis: Komplementbindung und -aktivierung an der neuromuskulären Endplatte; nach [6] × Therapie der generalisierten Myasthenia gravis Zu den Behandlungsmöglichkeiten von Patienten mit einer schweren generalisierten Myasthenia gravis zählt neben Einsatz von Medikamenten wie Cholinesterase-Inhibitoren, Glukokortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Cyclosporin A, Tacrolimus, Methotrexat, Cyclophosphamid) sowie intravenösen Immunglobulinen (IVIG) eine symptomatische Intensivtherapie mit invasiver oder nicht invasiver Beatmung. Nur wenige Medikamente, die bei Myasthenia gravis angewendet werden, sind spezifisch für diese Indikationen zugelassen [5]. Darüber hinaus haben auch extrakorporale Verfahren wie die Plasmapherese oder Immunadsorption einen festen Stellenwert im Management der schweren, generalisierten Myasthenie [2, 5]. Bei ausgewählten Patienten kann auch eine Thymektomie in Erwägung gezogen werden [2, 5]. Moderne Therapien der AChR-Antikörper-positiven, generalisierten Myasthenia gravis legen den Schwerpunkt auf eine Verringerung der Antikörperproduktion oder -zirkulation [2, 13]. Therapie der refraktären Myasthenia gravis Obwohl mit den verfügbaren Behandlungsstrategien die meisten Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis erfolgreich behandelt werden können, besteht bei 10–20% der Betroffenen ein schwer zu kontrollierendes Krankheitsbild [2]. Diese Subgruppe von Myasthenie-Patienten gilt im Allgemeinen als therapierefraktär [2]. Es gibt keine standardisierte Definition für eine therapierefraktäre Myasthenie, abhängig von der Therapiehistorie und dem funktionellen Zustand haben sich folgenden Kriterien durchgesetzt [2]: mäßige bis schwere Symptome und/oder funktionelle Beeinträchtigung trotz adäquater Dosierung und Therapiedauer, multiple konventionelle Therapien, nicht tragbare unerwünschte Reaktionen, Begleiterkrankungen, die die Anwendung konventioneller Therapien ausschließen, wiederholte Notfallmaßnahmen mit kurzzeitiger Anwendung von IVIG oder Plasmapherese. Laut retrospektiver Daten erhöhen mehrfach gescheiterte Versuche zur Krankheitskontrolle, weibliches Geschlecht und eine vorausgegangene Thymektomie das Risiko für einen refraktären Verlauf [3]. Refraktäre Patienten erleiden im Verlauf eines Jahres im Vergleich zu nicht refraktären häufiger eine myasthene Krise (21% versus 6%; p<0,001) und Exazerbationen (71% versus 32%; p<0,001) und müssen häufiger stationär behandelt werden (52% versus 24%; p<0,001) [14]. Für diese Subgruppe von Patienten mit refraktärer AChR-Antikörper-positiven generalisierten Myasthenia gravis besteht somit ein hoher Bedarf an neuen, effektiven Therapieoptionen, die anders als die konventionellen Therapien die pathophysiologisch relevante Aktivierung des Komplementsystems gezielt adressieren. Literatur McGorgan A et al., Neuroepidemiology 2010, 34:171–183 Silvestri NJ, Wolfe GI, J Clin Neuromusc Dis 2014, 15:167–178 Suh J et al., Yale J Biol Med 2013, 86:255–260 Lacomis D et al., Neurocrit Care 2005, 3:189–194 DGN-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des Lambert-Eaton-Syndroms“ AWMF-Registernummer: 030/087 (https://www.dgn.org/leitlinien/3005-ll-68-ll-diagnostik-und-therapie-der-myasthenia-gravis-und-des-lambert-eaton-syndroms#Therapieschema) Conti-Fine B et al., J Clin Invest 2011, 116:2843–2854 Karsten C, Köhl J, Immunobiology 2012, 217:1067–1079 Barbour T et al., Nephrol Dial Transplant 2012, 27:2673–2685 Hirt-Minkowski P et al., Nephron Clin Pract 2010, 114:c219–c235 Kusner L et al., Expert Rev Clin Immunol 2008, 4:43–52 Nastuk WL et al., Proc Soc Exp Med, 1960 Engel AG et al., Ann N Y Acad Sci, 1976 Mantegazza R et al., Neuropsychiatr Dis Treat 2011, 7:151–160 Engel-Nitz N et al., ICNMD, Toronto, Kanada, 5.–9. Juli 2016, Poster Impressum „Refraktäre generalisierte Myastenia gravis: Welche Bedeutung hat das Komplementsystem?“ Literaturarbeit Bericht: Abdol A. Ameri, Weidenstetten Artikel gedruckt in Der Nervenarzt, Band 88, Heft 9, September 2017 Mit freundlicher Unterstützung der Alexion Pharma Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Friederike Holthausen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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